Siddhartha Mukherjee là Giáo sư Trợ lý Khoa Y tại Đại học Columbia, đồng thời là một bác sĩ cũng như nhà nghiên cứu. Từng nhận học bổng Rhodes, ông tốt nghiệp Đại học Stanford, Đại học Oxford, và Đại học Y khoa Harvard.

Nếu như The Emperor of Maladies là lịch sử của ung thư, một căn bệnh do các thay đổi về gen , thì đây là lịch sử của quá trình khám phá và giải mã gen, mật mã của sự sống. Hai quyển này là một sự kết hợp lý tưởng.

So với quyển trước đó, thì quyển này trình bày theo thứ tự thời gian dễ theo dõi hơn. Các sự kiện lịch sử được lồng ghép vào nhau tạo nên một câu chuyện lôi cuốn và hấp dẫn. Bên cạnh đó, Siddhartha Mukherjee cũng lồng ghép câu chuyện của gia đình mình, có ba người thân mắc bệnh tâm thần phân liệtSchizophrenia , vốn có nguyên nhân di truyền cao.

Bên cạnh các khám phá khoa học, Mukherjee còn đề cập đến tác động to lớn của hiểu biết về gen:

  • Thuyết ưu sinhEugenics : nhằm xây dựng một xã hội có gen ưu tú hơn, dẫn đến việc phân biệt chủng tộc ở Mỹ và đỉnh điểm là việc tiêu diệt hơn 6 triệu người Do Thái của Đức Quốc Xã.
  • Nguồn gốc Homo Sapiens: dựa vào mitochondrial gene, các nhà khoa học có thể lần lại nguồn gốc của chúng ta vào khoảng 200,000 năm trước châu Phi.
  • Giống và Giới tính: gen có ảnh hưởng thế nào đến giống và giới tính.SRY 
About

Lịch sử khám phá và giải mã gen, mật mã của sự sống, và tương lai của loài người, khi chúng ta đã có khả năng sửa đổi gen của mình.

Gen là gì?

History of the Gene

Từ Khái Niệm

500BC. Các triết gia Hy Lạp cổ đại như HippocratesHippocrates , PythagorasPythagoras  cho rằng chất liệu di truyền đến từ tinh trùng của người cha, còn người mẹ thì là nơi nuôi dưỡng. Đồng thời các đặc tính của người cha tích luỹ sẽ truyền lại cho con mình.

300BC. AristotleAristotle  nhận thấy rằng một số đứa trẻ cũng có nét giống mẹ, và một số đặc tính có thể tái xuất hiện sau nhiều đời. Đồng thời ông cũng chỉ ra một lỗ hổng hiển nhiên trong lập luận của Pythagoras: nếu chỉ với tinh trùng của người cha thì sao có thể tạo hình thành con gái được? Ông cho rằng tinh trùng giống như bản vẽ, còn người mẹ sẽ cung cấp vật liệu để tạo nên hình hài hoàn chỉnh của đứa trẻ.

1600 Sự phát minh ra kính hiển vi cho phép các nhà khoa học quan sát được các tế bào, nhờ đó nhận ra con người chỉ là kết hợp của nhiều tế bào lại với nhau. Tuy nhiên, họ cho rằng con người quá phức tạp, nên trong tinh trùng hoặc trứng ắt phải có sẵn một người thu nhỏ bên trong.Homunculus 
1859 Charles DarwinCharles Darwin  xuất bản giả thuyết về nguồn gốc muôn loài , tuy nhiên ông không thể giải quyết được bài toán di truyền: làm thế nào các đặc tính di truyền có thể đồng thời ổn định biến dị. Thay vào đó, ông đưa ra thuyết mầm sinhPangenesis , tương tự với Hippocrates, cho rằng các đặc tính của cha mẹ sẽ truyền cho con cái bằng cách trộn lẫn vào nhau.Fleeming Jenkin  đã chỉ ra một khiếm khuyết nghiêm trọng thuyết mầm sinh của Darwin: nếu thông tin di truyền được trộn lẫn vào nhau, chẳng mấy chốc tất cả các biến thể sẽ biến mất và các đặc tính sẽ hồi quy về điểm trung bình. Darwin cũng đã từng đọc qua một quyển sách có đề cập đến nghiên cứu của Gregor Mendel, nhưng lại bỏ qua trang cần thiết để hoàn thiện giả thuyết di truyền của mình.

Trong khoảng thời gian 1856-1863, Gregor MendelGregor Mendel  đã lai tạo hơn 28,000 cây đậu và ghi chép tỉ mỉ đặc điểm của chúng. Mendel nhận thấy rằng các đặc tính không trộn lẫn với nhau, mà biến mất và xuất hiện lại ở các đời sau. Tuy nhiên, nghiên cứu của ông đăng tải năm 1865 không nhiều người biết đến. Ông qua đời trong vô danh năm 1884.

1900 Liên tiếp trong vòng 3 tháng, Hugo de Vries, Carl CorrensErich von Tschermark-Seysenegg, đăng tải các nghiên cứu về lai tạo của mình, đều ghi nhận nghiên cứu của Mendel trước đó 40 năm. 1905, William Bateson đặt tên cho một nhánh mới trong sinh học: di truyền họcGenetics , khoa học nghiên cứu về di truyền và các biến thể. Bateson cũng dự đoán trước nhiều quốc gia sẽ có những động thái thanh lọc bộ gen của mình.

Tuy nhiên, cho đến thời điểm này, gen chỉ là một khái niệm trừu tượng, một phương tiện truyền tải thông tin di truyền. Chưa ai hình dung được cấu trúc hay thành phần hoá học của nó.

1904 Francis GaltonFrancis Galton  trình bày tranh luận về thuyết ưu sinhEugenics , cho rằng để tăng tốc quá trình chọn lọc tự nhiên, cần phải khuyến khích kết hôn có chủ đích giữa những cá thể có “gen tốt”, nhằm chọn ra những cá nhân “ưu tú” nhất. 1912, Alfred PloetzAlfred Ploetz  trình bày về thanh lọc sắc tộc ở Đức, Bleecker van Wagenen trình bày về chương trình loại bỏ “gen xấu” tại MỹEugenics in U.S . Điềm báo cho một kỷ nguyên đen tối trong lịch sử nhân loại.

1905 Thomas MorganThomas Hunt Morgan  bắt đầu nhân giống ruồi giấm để tìm hiểu các biến dị và di truyền của chúng. Morgan và các học trò của mình khám phá các gen không hoàn toàn độc lập với nhau, mà thường đi chung thành nhóm, chứng tỏ chúng có liên kết với nhau.

Hiểu biết của khoa học về gen đã có một bước tiến lớn, gen giờ đây là một vật hữu hình, nằm trong nhân của tế bào.

1933 Adolf Hitler trở thành Quốc trưởng của Đức và lập tức tiến hành tham vọng thanh lọc các “gen yếu” trong xã hội, lấy cảm hứng từ Ploetz: thiểu năng, tâm thần phân liệt, động kinh, trầm cảm, mù loà, câm điếc,… Chẳng bao lâu, chương trình triệt sản đã trở thành chương trình cái chết êm ái: bắt đầu với trẻ dưới 3 tuổi có “khuyết tật”, sau đó là trẻ vị thành niên, và cả người lớn. Đến 1941, chương trình này đã giết hơn 250,000 người và triệt sản hơn 400,000 người khác.

Cũng trong thời gian này, Liên bang Sô-Viết cũng mượn chiêu bài gen để thanh lọc tất cả những người chống đối, nhưng theo hướng ngược lại: gen chỉ là sản phẩm của giai cấp thống trị đẻ ra, tất cả mọi người đều có thể thay đổi và tẩy não để trở nên bình đẳng.

1937 Theodosius DobzhanskyTheodosius Dobzhansky  tiến hành nghiên cứu về ruồi giấm trong tự nhiên, dẫn đến khám phá quan trọng: một giống ruồi có hai cấu trúc gen khác nhau, sẽ thích nghi tốt hơn trong các môi trường khác nhau, dẫn đến chọn lọc tự nhiên và cuối cùng trở thành hai loài hoàn toàn độc lập nhau. Genetics and the Origin of Species  đã thống nhất thuyết tiến hoá của Darwinthuyết di truyền của Mendel thành một.

Đến Bản Chất

Tuy nhiên, khoa học vẫn chưa hiểu được bản chất của gen là gì? Một câu hỏi phải mất hàng thập kỷ mới có câu trả lời.

1920s Các nhà hoá sinh học đã biết chromatinproteinsnucleic acids. Họ cũng biết rằng có hai dạng nucleic acids khác nhau—DNA và RNA. Cả hai đều cấu tạo từ bốn thành phần: adenine, guanine, cytosinethymine (uracil ở RNA). Tuy nhiên, các nghiên cứu đều chỉ tập trung vào proteins, mà ít khi để ý đến nucleic acids.

1926 Hermann Muller, học trò của Morgan đã khám phá tia X có khả năng biến đổi gen của ruồi giấm.Morgan và học trò của mình phải mất hơn 3 thập kỷ để có được 50 biến thể. Muller khám phá phân nửa số đó chỉ trong một đêm. Khám phá này cho thấy gen được cấu tạo bởi vật chất, và cực kỳ dễ thay đổi.

1928 Frederick GriffithFrederick Griffith , một nhà vi trùng học, đã khám phá bản chất hoá học của gen thông qua nghiên cứu vi khuẩn cúm: vi khuẩn ác tính sau khi chết vẫn có khả năng truyền lại gen của mình cho vi khuẩn lành tính, chỉ cần trộn chúng lại với nhau. Thí nghiệm cho thấy bản chất của gen là hoá chất.

1940 Oswald AveryOswald Avery  xác nhận lại các thí nghiệm của Griffith. Tuy nhiên câu hỏi đặt ra là hoá chất nào có khả năng di truyền? Sau hàng loạt các thử nghiệm, Avery cuối cùng cũng công bố phát hiện về khả năng di truyền của DNA năm 1944.Mặc dù được đề cử ba lần giải Nobel, nhưng Avery vẫn không nhận được giải mặc dù có phát hiện cực kỳ quan trọng.

Cấu trúc của các phân tử hình thành nên đặc tính của hoá chất, các hoá chất giúp thực hiện các phản ứng sinh hoá trong cơ thể, và sự sống chẳng qua là một chuỗi các phản ứng sinh hoá có kiểm soát.

Sự sống là gì? Nếu không phải một chuỗi các phản ứng hoá học, ở mức tối thiểu.

Và Cấu Trúc

Thế nhưng, để giải mã cấu trúc của gen, các nhà sinh hoá học phải mất thêm một thập kỷ nữa.

Photograph 51 
1952 Rosalind FranklinRosalind Franklin Raymond Gosling lần đầu tiên chụp được một tấm hình cực kỳ rõ nét, cho thấy cấu trúc của DNA. Bức ảnh đã giúp James WatsonJames Watson  và Francis CrickFrancis Crick  hoàn thiện mô hình của chuỗi xoắn kép DNA. Maurice WilkinsMaurice Wilkins , Franklin, WatsonCrick cùng công bố khám phá của mình năm 1953, và nhận giải Nobel năm 1962.Franklin mất năm 1958 khi chỉ mới 37 tuổi do ung thư tử cung.

Cấu trúc DNA đã giải quyết một bí ẩn của sự sống: làm thế nào thông tin có thể di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác?

Câu hỏi kế tiếp là liệu chúng ta có giải mã được chúng không?

Giải mã gen
1945 George BeadleEdward Tatum đã khám phá gen được sử dụng như một bản vẽ để tạo nên protein, và protein sẽ hiện thực hoá chức năng của sinh vật. Cả hai nhận giải Nobel 1958 nhờ khám phá này.

1957 Các nghiên cứu đã có một bức tranh rõ ràng hơn về quá trình tạo protein: thông tin từ DNA sẽ được sao chép qua RNA, và mỗi cặp ba sẽ tạo nên một loại amino acid tương ứng. CAT—Histidine, CGT—Arginine,… Chuỗi ATG bắt đầu quá trình sao chép và TAA, TAG, TGA sẽ kết thúc. Giờ đây các nhà khoa học đã hiểu được bảng chữ cái của gen.Ví dụ rõ nét nhất trong trường hợp này là bệnh thiếu máu do hồng cầu lưỡi liềm , chỉ một cặp ba GAG—Glutamate bị đổi thành GTG—Valine. 1959 Pardee, JacobMonod công bố khám phá về khả năng tự điều chỉnh của gen nhờ vào các protein. Giờ đây, các nhà khoa học đã có thể hoàn thiện chu trình hoạt động của gen.

1970 Paul BergDavid Jackson đã ghép một đoạn DNA của virus Lambda bacteriophage với virus SV40 và ba gene từ vi khuẩn E. coli.Recombinant DNA 
1975 Nhận thấy tiềm năng, và cả nguy cơ của nghiên cứu gen, các nhà khoa học đã tổ chức một hội nghị tại AsilomarAsilomar Conference  để thảo luận về mối nguy cơ, đồng thời đưa ra các đề xuất để giảm thiểu các mối nguy hại này.

1977 Frederick SangerFrederick Sanger , dùng một thủ thuật sao chép để dựng lại toàn bộ gen của virus ΦX174, chỉ 5,386 cặp.Fred Sanger, Walter Gilbert và Paul Berg chia nhau giải Nobel Hoá học 1980 nhờ vào khả năng đọc và viết chuỗi DNA

Các kỹ thuật giải mã gen cho phép đọc cấu trúc DNA, và phát hiện rằng DNA không được ghi thành một chuỗi liên tục, mà chia thành nhiều đơn vị nhỏ, exons. Chen giữa các đoạn này là introns.

Đâ……… y…… l…à……… g…en……… củ………a……b…… ạn.
1983 Wexler, GusellaConneally công bố phát hiện về gen gây bệnh HuntingtonHuntington’s disease  trên nhiễm sắc thể số 4—4p16.3. Tuy nhiên, phải mất một thập kỷ, 1993, họ mới xác định được chính xác vị trí của gen này và biến dị của nó: sự lặp lại một chuỗi amino acid CAG nhiều hơn bình thường (hơn 40 lần).

Đến thời điểm 1993, các nhà khoa học cũng chỉ mới khám phá được một số gen gây bệnh. Và y học cũng mới chỉ có thể can thiệp bằng cách xét nghiệm chọc màn ối và phá thai nếu có bệnh.

Sinh học di truyền vẫn chưa có khả năng giải mã gen với quy mô lớn: genome của con người có hơn 3 tỉ cặp, so với virus ΦX174 được Fred Sanger giải mã năm 1977, chỉ có 5,386 cặp.

2003 Sau 13 năm giải mã, dự án Human Genome  đã giải mã toàn bộ bản đồ gen của con người với chi phí 5 tỉ US$.Ngày nay, ai cũng có thể giải mã (một phần) DNA của mình chỉ với giá $99 .

Bản đồ gen Con người
  • Có hơn 3 tỉ cặp ký tự, chia thành 23 cặp nhiễm sắc thể.
  • Con người có khoảng hơn 20,000 gen, ít hơn gạo (45,000 gen)
  • Bộ gen của người có khả năng kết hợp nhiều exons lại để tạo các cấu trúc phức tạp khác nhau.
  • Có khả năng thay đổi để thích nghi với môi trường, các kháng thể của cơ thể.
  • Gen chỉ chiếm khoảng 2% số DNA, phần còn lại chúng ta vẫn chưa hiểu hết công năng.
  • Có rất nhiều di tích trên gen của con người từ các tiến hoá trước đó, mặc dù không còn sử dụng nhưng chúng vẫn còn đó.
  • Mặc dù chúng ta hiểu cách hoạt động của các gen riêng lẻ, chúng ta vẫn chưa hiểu được cách chúng phối hợp với nhau để tạo nên sự sống.
  • MitochondriaMitochondrion , nhà máy cung cấp năng lượng cho tế bào, có một bộ gen riêng với 37 gen.

Tác động lên Gen
1957 Victor McKusick bắt đầu thu thập các bệnh lý có nguyên nhân di truyền, sau được mở rộng thành mối liên hệ genotype—phenotype, hiện được cập nhật thường xuyên trên Online Mendelian Inheritance in Man , thuộc Đại học Johns Hopkins.

1973 Toà án tối cao Mỹ ra phán quyết lịch sử trong vụ Roe v. WadeRoe v. Wade , công nhận quyền phá thai của nữ giới. Phán quyết này mở đường cho xét nghiệm các bệnh lý di truyền như DownDown syndrome , Tay-SachsTay-Sachs disease ,… “Quyền được sinh ra” đồng nghĩa với quyền được sinh ra với gen lành. Hiểu biết về gen đã cho phép khoa học tác động trực tiếp lên gen.

1978 Genetech, một công ty do Herbert Boyer sáng lập, đã điều chế thành công insulin, dài 51 animo acids, bằng giải pháp kết hợp gen. 1984, Genetech điều chế thành công Factor VIII, 2,350 amino acids. 1990, Roche mua đa số cổ phần của Genetech với giá 2.1 tỉ US$.

2012 Jennifer DoudnaEmmanuelle Charpentier công bố nghiên cứu về khả năng tự vệ của vi khuẩn khỏi virus, CRISPR/Cas9CRISPR/Cas9 , cho phép thay thế một đoạn DNA bất kỳ bằng một đoạn khác. Nghiên cứu này đã mang lại giải Nobel Hoá học 2020 cho cả hai.

Con người đã có công cụ biến đổi chính mình.

Câu hỏi đặt ra là liệu chúng ta có nên hay không?

ATP
TED
Xem thêm

College Biology

Why Nations Fail
History
The Origin of Species
Biology
The Emperor of all Maladies
Biology
The Sixth Extinction
Biology